AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗外科手术晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年American癌症分析协会(AACR)年会由线下转变成线上，于4年初27日-28日和6年初22日-24日分两次举办。全体会议期间，中国大学医院陆明副教授代表其分析团队公布了和黄医药自主研发的制剂过氧化物趋化因子减缓剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）重新一组建凯尔博他汀（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型式单克隆外用体）化疗末期虚拟突起的Ⅰ期外科分析结果（Abstract # 9563）。

分析断定，在发生蓬勃发展操作过程里面，间歇性心肌转化成与的进展、转移、免疫逃逸和耐药密切涉及[1,2]，外用心肌转化成化疗尽可能阻断获取根部，“饿死”。然而，外用心肌化疗也会有“失利”的时候，即有些病变会发生外用心肌化疗耐药。近十年有分析断定，集落减缓因子-1受体（CSF-1R）尽可能使涉及巨噬细胞（TAM）向M2型式（参与极高血压、促突起主导作用）极化，抑制微环境至极高血压状态，导致细胞成功意味着“逃逸”。可见，在外用操作过程里面，扭转微环境的极高血压状态，对于不够有利于减缓蓬勃发展至关关键。

索凡替尼是一种新型式制剂过氧化物趋化因子减缓剂（TKI），很强外用心肌转化成和免疫抑制双重活性，其主导作用程序是：通过减缓心肌内皮生长因子受体（VEGFR 1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1）来减缓时才心肌转化成；还可通过减缓CSF-1R，减少M2型式TAM，倡导本机对细胞的免疫应答（绘单单1）。

绘单单1 索凡替尼的外用双重主导作用程序

体外实验结果显示，索凡替尼减缓各靶点的半减缓浓度（IC50）低，意味着索凡替尼与各靶点极高特异性建构，减缓主导作用强，外用强（绘单单2）[3]。

绘单单2 索凡替尼减缓各靶点的IC50

基于独特的外用双重程序，索凡替尼很强全盘的外用活性。多项正在卓有成效的外科试验原则上推测，索凡替尼在脑内分泌、胆道癌以及其他多种虚拟突起（都有胃癌、胰脏、非小细胞肺癌等）不亚于发展潜力的及较差的可靠性。

除了单药化疗，索凡替尼与免疫化疗的重新一组建运用于也在冒险里面。动物实验结果显示，在小鼠肠癌CT26静态里面，与单独用药相比较，索凡替尼重新一组建PD-L1或PD-1他汀原则上可减慢外用，延长小鼠生存时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期外科分析（索凡替尼重新一组建凯尔博他汀化疗末期虚拟突起）的卓有成效奠定了基础，索凡替尼与凯尔博他汀重新一组建运用于在末期虚拟突起里面很强一定的运用于发展潜力。

分析步骤

分析的主要起点是评价索凡替尼重新一组建凯尔博他汀首次给药后28年内的mg限制毒性（DLTs），以冒险最大者耐受mg（MTD），相符Ⅱ期录用mg（RP2D）。次要起点为分析化疗的实证缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR），并量度索凡替尼和凯尔博他汀的药代流体力学（PK）。

mg爬坡队列（n=16）采用传统的“3+3”mg递增设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg制剂，每日1次），相符MTD；mg扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg制剂，每日1次），全面性分析重新一组建建议的可靠性和（绘单单3）。

绘单单3 分析设计

分析结果

分析扩及的突起种类型式多，病变年轻人持续性：截至2020年4年初10日，分析一共扩及30则有末期虚拟突起病变，大多数为脑内分泌（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有脑内分泌突起（neuroendocrine tumor，NET）和脑内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还涵括结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和转移性鳞状细胞癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个突起种（绘单单4）。其里面，NET 8则有（G1/G2级4则有，G3级4则有）、NEC 13则有、CRC 4则有（其里面1则有为伴极高度微卫星不安定[MSI-H]）、GC 2则有、EC 2则有、MSCC 1则有。

病变原则上为既往标准化疗强制执行或无有效率化疗建议的不可切除的转移性或发散末期癌症病变，不能接受过多线化疗，其里面7则有不能接受过外用心肌转化成化疗，但都不曾不能接受索凡替尼或免疫若有减缓剂化疗。

绘单单4 入一组病变的弧特征和疾病诊断情况

索凡替尼（250mg）重新一组建凯尔博他汀很强较差的可靠性和耐受性。索凡替尼250mgmg一组的≥3级化疗涉及不良事件（TEAEs）存活率很低300mg一组（25.0% vs 58.3%）。mg修改后，索凡替尼250mg一组的TEAEs相当大很低200mg和300mg一组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）重新一组建凯尔博他汀在各个虚拟突起里面都很强相当大的外用活性。在29则有可分析的病变里面，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比较，索凡替尼250mgmg一组病变的生存单单不够好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病变的单单相比较相当大，此外还有1则有EC、1则有CRC和1则有MSCC病变赢得PR（绘单单5）。现在，30%（10/30）的病变仍在化疗里面。

绘单单5 目标软组织最佳反应小溪绘单单

总结

总体来看，对于末期虚拟突起，相比较是NENs病变，索凡替尼重新一组建凯尔博他汀很强令人鼓舞的外用活性，且耐受性较差，没有检视到预期外的安全路径。Ⅰ期分析得单单，索凡替尼RP2D为250mg/天。现在，索凡替尼重新一组建凯尔博他汀化疗虚拟突起的Ⅱ期多里面心外科分析（NCT04169672）已开启，分析结果值得渴望。

陆明副教授分析说明

从研究室到外科：验证索凡替尼与凯尔博他汀试探性外用主导作用

近十年，免疫化疗在分析层面拿下重大进展。现在，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星状态等微生物圣万找回免疫化疗单单的潜在年轻人是分析近来。然而这部分单单年轻人仅约占去所有病变的20%，其余约80%的病变不能接受免疫化疗能否单单，如何单单，是外科的关键冒险侧向。

除了自身，微环境也会负面影响本机免疫机制。如何通过抑制微环境的免疫细胞（都有胸腺和巨噬细胞等）机制，提高极高血压状况，从而减慢免疫若有减缓剂的，是现在国外外外科一共同关注的难题。而PD-1他汀重新一组建其他化疗法，都有外用心肌化疗、化疗以及其他靶向用药，月内解决这一难题。

现在，PD-1他汀重新一组建催化反应外用心肌用药是最有在此之前景的化疗建议之一。索凡替尼是一种很强外用心肌转化成-免疫抑制双重外用主导作用程序的新型式制剂TKI，一特别可以通过减缓VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断心肌转化成；另一特别还能减缓CSF-1R，通过抑制TAM，倡导本机对细胞的免疫应答。日本的REGONIVO分析里面，瑞戈非尼也是一种制剂多靶点的多趋化因子减缓剂，与纳武利尤他汀重新一组建发挥单单试探性外用效果。

分析者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼重新一组建PD-1/PD-L1他汀的试探性主导作用可能与CSF-1R靶点有关。在微环境里面，CSF-1尽可能与其动员来的TAM表达的CSF-1R建构，减缓免疫细胞对的识别和致病。减缓CSF-1尽可能解除TAM导致的极高血压，提高PD-1他汀治果，减慢整体的外用。外科在此之前分析结果显示，索凡替尼重新一组建PD-1他汀的相当大优于单药化疗。基于此，分析者将这种重新一组建建议投入生产外科试验，即本项Ⅰ期外科分析——这是一个从研究室到外科的冒险操作过程。

分析年轻人范围不够较广，冒险外用心肌重新一组建免疫化疗在不够多类型式病变里面的

与此项分析近似于，REGONIVO分析也是外用心肌重新一组建免疫化疗用于虚拟突起的分析，但其结果的重复性还有待验证。我们会参照REGONIVO分析，但不曾来会并不考虑与之卓有成效对比。外用心肌与免疫化疗重新一组建的试探性程序尚不曾分析透彻，还须要卓有成效不够多的外科试验加以冒险。

在入一组年轻人特别，REGONIVO分析扩及的是既往不能接受过化疗的末期GC和CRC病变。与REGONIVO分析相比较，本分析病变年轻人覆盖范围不够较广，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期分析结果为基，对Ⅱ期分析充满信心

此项Ⅰ期分析的分析意在都有两特别。第一，相符RP2D，并不须要要最佳的索凡替尼mg低压。第二，初步检视索凡替尼与凯尔博他汀重新一组建建议在各种末期虚拟突起里面的治果。

分析包含索凡替尼200mg、250mg和300mg三个mg一组。在可靠性特别，索凡替尼250mgmg一组的TEAEs存活率不够低，病变在≥3级TEAEs和mg修改后的TEAEs发生特别原则上发挥单单较好的耐受性在特别，索凡替尼250mg一组的较差，7则有病变达到PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典型式类癌（LAC）。基于以上资料，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期分析的录用mg。尽管Ⅰ期分析扩及病变的比例较少，但所赢得的结果为后续Ⅱ期分析给予了很多参照，也减慢了分析者卓有成效Ⅱ期分析的信心。

渴望全面性分析为重新一组建建议外科近期增添证据

本项Ⅰ期分析结果的公布单单乎意料，在化疗可靠性和适应证特别为下一步的Ⅱ期扩大样本量分析给予参照。现在，索凡替尼重新一组建凯尔博他汀化疗末期虚拟突起的各省市多里面心Ⅱ期外科分析早就开启，并开始年底入一组病变，渴望Ⅱ期分析尽可能就该建议的外科近期给予不够多的证据。

本项Ⅰ期分析结果证明，索凡替尼与凯尔博他汀重新一组建运用于，很强相当大的外用。既往在肝癌、黑色素突起等里面的分析也推测，免疫微环境抑制涉及的靶向用药与免疫化疗重新一组建运用于，尽可能发挥作用1+1＞2的外用活性。这为靶向+免疫化疗运用于于层面给予了不够多的思路。然而现在外科对于二者重新一组建的试探性外用程序认识尚不全盘，还须要不够多的基础分析卓有成效深入冒险。

初步冒险拿下成果，扩大样本量Ⅱ期分析稳步推进

此项分析最大者的局限性在于，Ⅰ期分析只是冒险性分析，主要是为后续分析做准备。下一步分析计划是卓有成效扩大样本量的Ⅱ期外科分析，主要检视重新一组建化疗的疾病控制情况和病变生存时间。现在已在国外5家分析里面心早就开启，月内很快进行时病变入一组。

参照文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187